Um plugue

O uso de medicamentos de terapia avançada aprovados (ATMPs) permanece limitado, apesar de seu potencial para atender às necessidades médicas não atendidas. Um exemplo usa células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) para tratamento de linfoma refratário (1 ). Normalmente, esses medicamentos começam com células que são colhidas de um paciente e geneticamente programadas para reconhecer e eliminar células tumorais após a reinfusão. Várias terapias celulares baseadas nesta e em outras tecnologias são aprovadas para uso nos Estados Unidos, Europa e China (2 ). Dadas as suas indicações, até 60.000 pacientes poderiam ser tratados nesses mercados anualmente. No entanto, em 2018 e 2019, apenas cerca de 1.750 pacientes receberam tratamentos CAR-T, e os receptores elegíveis enfrentaram longas listas de espera com os fabricantes (3 ). O uso autólogo de células sanguíneas do próprio paciente tem consequências significativas na fabricação e controle de qualidade (QC) de tais terapias. Em essência, um produto para um paciente representa um lote - e, como resultado, os métodos estabelecidos para produzir medicamentos convencionais não podem ser transferidos 1:1 para MTAs autólogos (Tabela 1).

Tabela 1:Principais diferenças entre a produção farmacêutica clássica baseada em lotes e a produção de medicamentos autólogos de terapia avançada (ATMPs).

Lidando com o gargalo Expandir a produção de MTAs para atingir mais pacientes traz inúmeros desafios (Tabela 2). Os obstáculos devem ser superados em todas as etapas do processo de fabricação, desde o manuseio do material inicial exclusivo de cada lote até a acomodação das verificações de qualidade de alto rendimento e a complexa logística de entrega para vários lotes. Os ATMPs autólogos são estruturalmente complexos. Qualquer etapa de sua fabricação pode comprometer a qualidade do produto, e mudanças no processo podem afetar adversamente a eficácia e a segurança.

Mesa 2: Desafios e soluções para a fabricação de terapias avançadas em conformidade com as boas práticas de fabricação (GMP); QA = garantia de qualidade.

Idealmente, todos os processos de fabricação e teste - desde o desenvolvimento inicial até a produção comercial - são cientificamente compreendidos e claramente definidos. A conformidade com as boas práticas (GxP) é mantida durante todo o ciclo de vida de um produto com alterações de processo controladas e facilmente validadas, alterações em escala de produção e transferências de tecnologia para outros locais de produção. Além disso, definir cuidadosamente os parâmetros críticos do processo (CPPs) para produção e liberação em um estágio inicial – e mantê-los constantes durante todo o ciclo de vida de um produto – facilita muito a validação e qualificação subsequentes. O desenvolvimento de um ATMP deve utilizar a metodologia de produção comercial.

As condições externas de produção e teste devem ser determinadas simultaneamente. Ao definir matérias-primas e matérias-primas com antecedência, atributos críticos de materiais e atributos críticos de qualidade (CQAs) podem ser estabelecidos para atender aos requisitos da metodologia de qualidade por design (QbD) (4 ). Assim, as transferências de processo do desenvolvimento para a produção de rotina e as transferências de tecnologia para locais de produção adicionais podem ser fáceis e controladas. Essa abordagem reduz os tempos de desenvolvimento de P&D para a clínica, reduzindo significativamente os custos gerais.

Aqui, apresentamos uma solução técnica projetada para manter os parâmetros constantes, desde o desenvolvimento até a produção clínica de rotina, e permitir a expansão da produção autóloga de ATMP por meio da paralelização.

Fabricação Modular Plug-and-ProduceO dispositivo móvel CliniMACS Prodigy com certificação ISO 13485 é usado para fabricar ATMPs (5–8 ). Ele automatiza todas as etapas da fabricação de células específicas do paciente, incluindo sequências programáveis ​​pelo usuário para seleção de células magnéticas, transdução de vetor lentiviral de células, expansão celular controlada por CO2, centrifugação controlada por temperatura e transporte de células e líquidos através de tubos estéreis e totalmente fechados conjuntos. O sistema foi projetado para introduzir reagentes e meios com segurança, permitir múltiplas aplicações usando diferentes conjuntos de tubos, aumentar a confiabilidade do processo e economizar tempo e dinheiro dos usuários.