Um módulo de interação ancestral promove oligomerização em ATP sintases mitocondriais divergentes

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 5989 (2022) Citar este artigo

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A ATP sintase mitocondrial forma dímeros estáveis ​​dispostos em conjuntos oligoméricos que geram a curvatura da membrana interna essencial para a conversão eficiente de energia. Aqui, relatamos estruturas crio-EM do dímero de ATP sintase intacta de Trypanosoma brucei em dez diferentes estados de rotação. O modelo consiste em 25 subunidades, incluindo nove específicas de linhagem, bem como 36 lipídeos. O mecanismo rotatório é influenciado pela haste periférica divergente, conferindo maior flexibilidade conformacional. A transferência de prótons no meio canal luminal ocorre por meio de uma cadeia de cinco moléculas de água ordenadas. A interface de dimerização é formada pela subunidade-g que é crítica para as interações, mas não para a atividade catalítica. Embora a arquitetura geral dos dímeros varie entre os eucariotos, descobrimos que a subunidade-g junto com a subunidade-e formam um motivo de oligomerização ancestral, que é compartilhado entre as linhagens de tripanossomas e mamíferos. Portanto, nossos dados definem o módulo subunidade-g/e como um componente estrutural que determina montagens oligoméricas de ATP sintase.

A ATP sintase mitocondrial consiste nos subcomplexos F1 solúvel e Fo ligado à membrana e ocorre em dímeros que se agrupam em oligômeros para induzir a formação de dobras na membrana interna, chamadas de cristas. As cristas são os locais de fosforilação oxidativa e conversão de energia em células eucarióticas. A dissociação dos dímeros da ATP sintase em monômeros resulta na perda da arquitetura nativa das cristas e prejudica a função mitocondrial1,2. Embora a morfologia das cristas varie substancialmente entre organismos de diferentes linhagens, variando de lamelares planos em opistócontes a tubulares enrolados em ciliados e discóides em euglenozoários3, os dímeros da ATP sintase mitocondrial representam uma ocorrência universal para manter a forma da membrana4.

Dímeros de ATP sintase de tamanho e arquitetura variáveis, classificados nos tipos I a IV, foram recentemente resolvidos por estudos de crio-EM de alta resolução. Na estrutura do dímero de ATP sintase tipo I de mamíferos, os monômeros são apenas fracamente associados5,6, e nas inserções de levedura nas subunidades da membrana formam contatos mais estreitos7. A estrutura do dímero da ATP sintase tipo II da alga Polytomella sp. mostraram que a interface do dímero é formada por componentes específicos do filo8. O dímero de ATP sintase tipo III do ciliado Tetrahymena thermophila é caracterizado por eixos rotativos paralelos e uma subunidade subestequiométrica, bem como vários lipídios foram identificados na interface do dímero, enquanto componentes proteicos adicionais que unem os monômeros são distribuídos entre a matriz regiões transmembrana e luminal9. A estrutura da ATP sintase tipo IV com lipídios nativos de Euglena gracilis também mostrou que interações específicas entre proteína e lipídeo contribuem para a dimerização, e que os pedículos centrais e periféricos interagem diretamente entre si10. Finalmente, uma única ATP sintase apicomplexana dimeriza por meio de 11 componentes específicos do parasita que contribuem com aproximadamente 7.000 Å2 de área de superfície enterrada11 e, ao contrário de todas as outras ATP sintases, que se agrupam em fileiras, ela se associa em estados oligoméricos superiores de pirâmides pentagonais nas regiões curvas da membrana apical . Juntos, os dados estruturais disponíveis sugerem uma diversidade de oligomerização, e permanece desconhecido se existem elementos comuns mediando essas interações ou se a dimerização da ATP sintase ocorreu de forma independente e múltiplas vezes na evolução4.

A ATP sintase do Trypanosoma brucei, um representante dos cinetoplastídeos e um organismo modelo clinicamente importante causador da doença do sono, é altamente divergente, exemplificado pela cabeça F1 em forma de pirâmide contendo uma subunidade específica do filo12,13. Os dímeros são sensíveis à falta de cardiolipina14 e formam pequenos segmentos helicoidais canhotos que se estendem através da crista da membrana das cristas discoidais15. Exclusivamente entre os eucariotos aeróbicos, o estágio do ciclo de vida dos mamíferos do T. brucei utiliza o modo reverso da ATP sintase, usando a enzima como uma bomba de prótons para manter o potencial da membrana mitocondrial às custas do ATP16,17. Em contraste, os estágios de inseto do parasita empregam o modo direto produtor de ATP da enzima18,19.