Cérebro

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 3417 (2022) Citar este artigo

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Apesar da importância fundamental da compreensão do diagrama de fiação do cérebro, nosso conhecimento de como a conectividade neuronal é reconectada por lesão cerebral traumática permanece notavelmente incompleto. Aqui usamos imagens de todo o cérebro de resolução celular para gerar mapas de todo o cérebro da entrada para neurônios inibitórios em um modelo de rato de lesão cerebral traumática. Descobrimos que os interneurônios da somatostatina são convertidos em hubs hiperconectados em várias regiões do cérebro, com ricas conexões de rede local, mas entradas de longo alcance diminuídas, mesmo em áreas não diretamente danificadas. A perda de entrada de longo alcance não se correlaciona com a perda de células em regiões distantes do cérebro. Os interneurônios transplantados para o local da lesão recebem informações ortotópicas locais e de longo alcance, sugerindo que o mecanismo para estabelecer conexões distantes permanece intacto mesmo após uma lesão grave. Nossos resultados revelam uma estratégia potencial para sustentar e otimizar a inibição após lesão cerebral traumática que envolve a reorganização espacial das entradas diretas para os neurônios inibitórios em todo o cérebro.

A função cerebral depende de um grupo extremamente diversificado de interneurônios inibitórios que controlam a entrada e saída de redes locais1,2,3. No córtex cerebral, uma das maiores populações de interneurônios expressa o neuropeptídeo somatostatina (SST)4,5,6. Essas células inibem os dendritos e, assim, regulam a integração da entrada glutamatérgica aos neurônios principais locais. Isso os confere papéis únicos na formação da plasticidade sináptica, aprendizado e memória7,8,9,10,11,12,13,14. No entanto, os interneurônios SST estão entre os mais vulneráveis ​​à morte celular após uma lesão cerebral, e sua perda foi bem documentada em modelos experimentais de epilepsia, lesão cerebral traumática (TCE) e doença de Alzheimer15,16,17,18,19, e em humanos20,21. No hipocampo, os interneurônios SST sobreviventes recebem mais impulso excitatório, formam novas sinapses inibitórias nos neurônios glutamatérgicos e até crescem em territórios que normalmente não ocupam22,23,24,25. Esse padrão de religação do circuito local levanta a questão de saber se o dano cerebral reorganiza a conectividade interneurônio em uma escala muito maior.

Para abordar essa possibilidade de maneira imparcial, aproveitamos um sistema de vírus da raiva monossináptico retrógrado e aprimoramos técnicas de limpeza de tecido cerebral total para criar mapas de todo o cérebro da entrada direta de interneurônios SST em um modelo de camundongo de TBI focal. Encontramos diferenças quantitativas dramáticas na entrada local e de longo alcance para os interneurônios SST do hipocampo no local da lesão. No entanto, não houve perda de neurônios nas próprias regiões de entrada distantes, e a proporção de subtipos de neurônios direcionados aos neurônios iniciais foi estável. Para nossa surpresa, descobrimos um padrão semelhante de reorganização do circuito longe da lesão no córtex pré-frontal (PFC), que interage bidirecionalmente com o hipocampo26, mas não foi diretamente danificado pelo insulto inicial. Progenitores de interneurônios enxertados no hipocampo lesionado estabeleceram com sucesso conexões apropriadas de longo alcance; no entanto, os interneurônios derivados de enxerto retiveram a entrada local aprimorada observada após o TCE. Assim, nossos experimentos fornecem novos insights sobre a remodelação de circuitos em larga escala após uma lesão cerebral e sugerem que o dano cerebral, mesmo quando restrito focalmente, tem um impacto muito mais amplo na função do circuito neural em todo o cérebro do que se pensava anteriormente.

Apesar de seu importante papel na formação da atividade da rede local e da memória11,14, a entrada precisa de todo o cérebro para os interneurônios SST no giro denteado não foi sistematicamente definida. Nós primeiro quantificamos a densidade de neurônios SST+ durante o período crônico após o TCE usando camundongos repórteres que rotulam quase todos os interneurônios SST com GFP27. Uma lesão de impacto cortical controlada unilateral (CCI) foi entregue a camundongos adultos jovens em P60 (profundidade de impacto de 1,0 mm, 3,5 m s-1 e 500 ms de duração), e os animais foram processados ​​para imunocoloração oito semanas depois. Este período corresponde a um momento em que a neuropatologia de longo prazo e os fenótipos comportamentais estão bem estabelecidos. Em todos os camundongos com lesão cerebral, a lesão consistia em uma cavidade que se estendia através da espessura do neocórtex e incluía substancial distorção e adelgaçamento das principais camadas de células no hipocampo (Fig. 1a). Observamos uma redução de ~65% nas células GFP+ no hilo (Fig. 1b; Dados complementares 1), consistente com a perda de curto prazo de interneurônios SST relatada em estudos anteriores17,18.