O núcleo colinérgico do prosencéfalo basal de Meynert regula a dor crônica

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 5014 (2022) Citar este artigo

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O núcleo basal de Meynert (NBM) desempenha funções criticamente importantes na atenção, excitação e cognição por meio de sua modulação profunda da atividade neocortical e está emergindo como um alvo chave nas demências de Alzheimer e Parkinson. Apesar do papel crucial dos domínios neocorticais na percepção da dor, no entanto, o NBM não foi estudado em modelos de dor crônica. Aqui, usando gravações tetrode in vivo em camundongos comportados, relatamos que a atividade oscilatória beta e gama é evocada no NBM por estímulos nocivos e é facilitada no pico do comportamento semelhante à dor inflamatória. Manipulações reversíveis específicas de células optogenéticas e quimiogenéticas de neurônios colinérgicos-GABAérgicos NBM revelam seu papel no controle endógeno da hipersensibilidade nociceptiva, que se manifesta por meio de projeções para o córtex pré-límbico, resultando em antinocicepção mediada pela camada 5. Nossos dados revelam a importância do NBM no controle de cima para baixo do processamento neocortical do comportamento semelhante à dor.

Um grande obstáculo à terapia adequada dos distúrbios da dor crônica é dado pelo conhecimento incompleto dos circuitos cerebrais subjacentes à percepção da dor e sua modulação na transição da dor aguda para a dor crônica. Sua elucidação é, portanto, importante para produzir insights mecanísticos, bem como para o avanço terapêutico. Estudos recentes sobre a interrogação funcional de circuitos cerebrais levaram a avanços nas propriedades de estrutura e função de algumas redes cerebrais envolvidas na dor e, particularmente, revelaram papéis-chave para domínios neocorticais1. A percepção da dor está sujeita a profunda modulação por fatores contextuais, ambientais e psicossociais. Como mecanismos neurais contribuintes, estão surgindo insights sobre a modulação do processamento neocortical por entrada aferente das vias GABAérgica, dopaminérgica e serotoninérgica2.

Em comparação, muito pouco se sabe sobre o escopo e as funções das vias colinérgicas no cérebro na modulação da percepção da dor. Isso contrasta com extensos estudos farmacológicos das últimas duas décadas, que relatam os efeitos da sinalização colinérgica via receptores nicotínicos ionotrópicos e metabotrópicos muscarínicos na dor e na analgesia3. A administração sistêmica, periférica e espinhal de ligantes colinérgicos modula a nocicepção e estudos com administração central implicaram a sinalização colinérgica na analgesia opioidérgica e nos sistemas modulatórios descendentes. No entanto, houve muito pouco progresso na exploração da modulação colinérgica para o alívio da dor, principalmente devido a grandes lacunas na compreensão do circuito subjacente, particularmente no que diz respeito ao delineamento da origem das entradas colinérgicas. Isso é particularmente importante porque os efeitos facilitadores e inibitórios estão associados à modulação farmacológica dos receptores colinérgicos, que podem ser atribuídos não apenas à diversidade da sinalização mediada por receptores, mas também ao locus da modulação colinérgica no sistema nervoso.

No cérebro, os neurônios colinérgicos são abundantes na forma de interneurônios locais em áreas específicas, como o putâmen caudado, ou organizados nos núcleos colinérgicos Ch1-Ch6 do prosencéfalo basal e tronco encefálico para funcionar como neurônios de projeção com alvos distantes4. Entre estes, o sistema do prosencéfalo basal compreende grupos discretos de células colinérgicas (Ch1-Ch4), com neurônios no septo medial (MS) e o ramo vertical da banda diagonal de Broca (vDB) visando principalmente o hipocampo, enquanto os neurônios no Ch4 responde em grande parte pela entrada colinérgica no manto neocortical e também se projeta para a amígdala4. No cérebro de roedores, a estrutura mais análoga ao Ch4 é dada pelo núcleo basal magnocelular (NBM; núcleo basal de Meynert), também se estendendo em uma faixa ventral à comissura anterior chamada substância inominada, que são coletivamente referidos sob o termo NBM neste estudo, consistente com vários outros estudos publicados (por exemplo, ref. 5; visão esquemática na Fig. 1a). Este setor contém o maior componente de projeções corticopetais do prosencéfalo basal e é predominantemente colinérgico por natureza. Foi atribuído ao NBM um papel modulador em funções-chave específicas, como excitação, atenção, medo e interações sociais, incluindo a memória de reconhecimento social5. Além disso, o NBM tem sido implicado em aguçar a acuidade do processamento sensorial, aumentando a relação "sinal-ruído" em circuitos corticais por meio de mecanismos nicotínicos e muscarínicos envolvendo neurônios piramidais e interneurônios GABAérgicos6,7. Essas propriedades potencialmente colocam o NBM em uma posição crítica para modular a percepção da dor e sua plasticidade, dada a importância do processamento neocortical na dor1. Surpreendentemente, no entanto, o NBM tem sido pouco estudado no contexto da dor, exceto alguns estudos com lesões excitotóxicas e ampla ablação mediada por toxina de grupos colinérgicos. É importante ressaltar que não houve estudos que delineassem funcionalmente os circuitos nativos subjacentes. Além disso, permanece desconhecido se e como os padrões de atividade no NBM mudam em associação com a dor e o NBM sofre plasticidade durante a transição para a dor crônica in vivo.