Intervenções optogenéticas e farmacológicas ligam neurônios hipocretina à impulsividade em camundongos

Biologia da Comunicação volume 6, Número do artigo: 74 (2023) Cite este artigo

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Neurônios no hipotálamo lateral que expressam o neuropeptídeo hipocretina, também conhecido como orexina, são moduladores críticos conhecidos da estabilidade da excitação. No entanto, seu papel nos diferentes componentes do construto de excitação, como atenção e tomada de decisão, é pouco compreendido. Aqui estudamos a dinâmica do circuito neuronal de hipocretina durante a impulsividade da ação stop em uma tarefa Go/NoGo em camundongos. Mostramos que a atividade neuronal da hipocretina se correlaciona com a antecipação de recompensa. Em seguida, avaliamos o papel causal da atividade neuronal da hipocretina usando optogenética em uma tarefa Go/NoGo. Mostramos que a estimulação dos neurônios hipocretina durante o período de sinalização aumenta drasticamente o número de respostas prematuras. Esses efeitos são imitados pela anfetamina, reduzidos pela atomoxetina, um inibidor da captação de norepinefrina, e bloqueados por um antagonista seletivo do receptor 1 da hipocretina. Concluímos que os neurônios hipocretina têm um papel fundamental na integração de estímulos salientes durante a vigília para produzir respostas adequadas e oportunas a estímulos recompensadores e aversivos.

As Hipocretinas (Hcrts), também conhecidas como orexinas, são dois neuropeptídeos derivados de um mesmo precursor1,2. Os neurônios produtores de peptídeos Hcrt estão restritos à área hipotalâmica lateral, mas suas projeções se estendem amplamente por todo o cérebro3. Estudos anteriores mostraram que a integridade do sistema Hcrt é essencial para a estabilidade da excitação; a perda de neurônios Hcrt em cães, camundongos e humanos resulta em narcolepsia com cataplexia. Acredita-se que essa estabilidade seja exercida pela integração de múltiplas variáveis ​​de conexões hipotalâmicas locais, bem como aferentes do hipocampo, septo e amígdala4.

Além do papel demonstrado nas transições do estado de excitação, várias linhas de evidência colocaram o sistema hipocretina/orexina como um importante relé no processamento da recompensa cerebral5,6. Nós e outros mostramos que o antagonismo Hcrt R reduz a motivação para buscar uma recompensa7 e bloqueia o restabelecimento do estresse da busca por cocaína8,9. Esse efeito provavelmente se deve a um aumento duradouro na excitabilidade dopaminérgica induzida pela liberação de Hcrt10,11,12 por meio da sinalização de HcrtR113,14.

A impulsividade, muitas vezes definida como ação sem premeditação ou consideração pelas consequências, é uma característica essencial de várias condições psiquiátricas, incluindo dependência e transtorno bipolar15,16. Uma importante característica comum de excitação e vício reside na integração de sinais salientes para tomar decisões apropriadas orientadas para um objetivo. Anteriormente, mostramos que a atividade dos neurônios Hcrt se correlaciona com a exposição a estímulos de valência positiva e negativa17,18. No entanto, não se sabe se a atividade Hcrt provocada por esses estímulos tem algum efeito na tomada de decisão. Aqui, estudamos o papel da atividade Hcrt na tomada de decisão e na impulsividade de ação, modulando o sistema Hcrt usando farmacologia e optogenética durante uma tarefa Go/NoGo estabelecida.

Usamos fotometria de fibra para monitorar a atividade dos neurônios Hcrt em uma tarefa Go/NoGo. Treinamos camundongos knockin Hcrt-IRES-cre18 na tarefa Go/NoGo até 70% de precisão, infundimos um vetor viral que codifica GCamp6f e implantamos uma fibra óptica no hipotálamo lateral (Fig. 3 complementar). Registramos a atividade neuronal Hcrt ao longo da tarefa Go/NoGo e analisamos offline a mudança de sinal durante as transições entre as fases da tarefa (Precue, Go e NoGo Cues, Reward, ITI). Como mostrado na Fig. 1A e D, as respostas de cálcio tendem a aumentar na transição dos períodos pré-sinalização, particularmente em animais que responderam corretamente à sugestão Go (Tempo x Transição Interação F(1,4) = 2,69, p = 0,10 ). Os traçados Go corretos foram significativamente diferentes dos Precue (Fig. 1D; p = 0,03). Este sinal contrasta com os baixos níveis de atividade observados durante o período NoGo Cue (Fig. 1B). Os animais que tiveram respostas incorretas mostraram diferenças moderadas, mas significativas, nos sinais de cálcio após a exposição ao estímulo, consistente com uma resposta a estímulos salientes18. Os sinais de cálcio aumentaram progressivamente durante o período Go Cue e atingiram níveis de pico coincidentes com a entrega de uma recompensa (Fig. 1B) (Tempo F(1,4) = 9,27, p = 0,04). Em contraste, o perfil de atividade de cálcio dos neurônios Hcrt permaneceu baixo durante a sugestão NoGo, mas também mostrou um pico imediatamente após a picada do nariz. A transição da recompensa para o final da tentativa no período de intervalo entre tentativas também mostrou um pico de atividade (Fig. 1C, F) (Tempo F(1,4) = 7,88, p = 0,048), mas ambos Correto Os grupos Go e NoGo apresentaram respostas semelhantes (Tempo x Transição F(1,4) = 0,007, p = 0,94). Nenhum sinal fluorescente foi detectado em camundongos de tipo selvagem (Hcrt-IRES-cre -) (Fig. 1 complementar).