O trauma social envolve os circuitos do septo lateral para ocluir a recompensa social

Nature volume 613, páginas 696–703 (2023) Cite este artigo

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Em humanos, experiências sociais traumáticas podem contribuir para transtornos psiquiátricos1. Sugere-se que o trauma social prejudique a função de recompensa do cérebro, de modo que o comportamento social não seja mais gratificante, levando a uma grave evitação social2,3. Em roedores, o modelo de estresse por derrota social crônica (CSDS) foi usado para entender a neurobiologia subjacente à suscetibilidade ao estresse versus resiliência após trauma social, mas pouco se sabe sobre seu impacto na recompensa social4,5. Aqui, mostramos que, após o CSDS, um subconjunto de camundongos machos e fêmeas, denominado suscetível (SUS), evita a interação social com camundongos C57BL/6J juvenis não agressivos do mesmo sexo e não desenvolve recompensa social dependente do contexto após encontros com eles. Estressores não sociais não têm efeito sobre a recompensa social em nenhum dos sexos. Em seguida, usando mapeamento de Fos de cérebro inteiro, imagens de Ca2+ in vivo e registros de células inteiras, identificamos uma população de neurônios de neurotensina do septo lateral (NTLS) responsivos a estresse/ameaça que são ativados por interações sociais juvenis apenas em camundongos SUS, mas não em camundongos de controle resilientes ou não estressados. A manipulação optogenética ou quimiogenética de neurônios NTLS e suas conexões a jusante modulam a interação social e a recompensa social. Juntos, esses dados sugerem que alvos sociais anteriormente recompensadores são possivelmente percebidos como ameaças sociais em camundongos SUS, resultantes de neurônios NTLS hiperativos que ocluem o processamento de recompensas sociais.

A evitação social se manifesta em uma série de doenças psiquiátricas, com causas que vão desde o desinteresse pelo contato social6 até estados emocionais negativos evocados por encontros sociais7. Embora as causas da evitação social sejam diversas8, traumas sociais passados ​​podem resultar em evitação social grave, pensada para refletir recompensa social reduzida2,9. Apesar de uma profunda compreensão clínica do trauma social e seus efeitos resultantes no comportamento social, sabemos muito pouco sobre os circuitos neurais subjacentes envolvidos. Modelos pré-clínicos de trauma social, como estresse por derrota social crônica (CSDS), têm sido usados ​​para entender melhor os mecanismos do circuito neural que controlam o comportamento emocional4,5,10. A CSDS reduz os comportamentos exploratórios e a preferência por recompensas naturais, como a sacarose, e resulta em evitação social grave, interpretada como anedonia social5,10. No entanto, estudos anteriores do CSDS avaliaram a interação social com um camundongo CD-1 adulto, semelhante aos usados ​​como agressores para induzir o trauma social. A evitação social nessas circunstâncias provavelmente reflete medo ou comportamento submisso, em vez de recompensa social prejudicada.

Para entender melhor se os déficits de recompensa social são induzidos por CSDS, avaliamos o comportamento social testando a interação social e a preferência de lugar social condicionada (sCPP) com um camundongo C57BL/6J juvenil não ameaçador do mesmo sexo que, sob condições de controle, é recompensador . O CSDS - mas não os estressores crônicos não sociais, como o estresse variável crônico (CVS) - bloqueia a recompensa social em um subconjunto de camundongos denominados suscetíveis (SUS). Em seguida, empregamos uma abordagem baseada em circuitos para entender melhor os mecanismos pelos quais a experiência social traumática anterior com um agressor masculino adulto afeta o processamento de recompensa social subsequente. Após o CSDS, os camundongos SUS exibem atividade aumentada nos circuitos neurais da neurotensina do septo lateral (NTLS), que ocluem a recompensa social e promovem um comportamento de evitação social sustentado, mesmo quando apresentados a uma situação social não ameaçadora.

Para investigar como o CSDS afeta a interação social e a recompensa social, camundongos machos e fêmeas de tipo selvagem (WT) de 7 a 8 semanas de idade foram submetidos a CSDS padrão seguido de teste de interação social com um camundongo CD-1 ou ERα-Cre F110,11. Conforme descrito anteriormente, os camundongos foram classificados como resilientes (RES) ou SUS com base em seu comportamento de interação social (ou seja, razão de interação social (SI)) (Fig. 1a,b,g e Dados Estendidos Fig. 1a,b,d ,e). Isso foi seguido por um teste de intruso residente (RI) e sCPP com camundongos C57BL/6J juvenis do mesmo sexo de 4 a 6 semanas de idade. Durante o teste de RI, camundongos controle (CTRL) e RES exibiram comportamentos sociais semelhantes em relação ao jovem, incluindo a quantidade de interação ativa (ou seja, abordagem, acompanhamento próximo e farejamento). Ratos nesses grupos raramente se afastavam quando o jovem se aproximava e investigava, o que definimos como investigação social passiva. Por outro lado, os camundongos SUS exibiram muito menos investigação social ativa, latência mais longa para o primeiro encontro social e evitação social significativamente maior durante a investigação social passiva com um jovem (Fig. 1c,d,h,i e Extended Data Fig. 1c,f). Tempo de investigação social, esquiva social e latência para investigar correlacionados com a razão SI durante o teste com um CD-1 (Dados Estendidos Fig. 1g–l). Esses resultados mostram que os camundongos SUS exibem evitação não apenas em relação a camundongos CD-1 machos adultos agressivos, mas também em relação a camundongos jovens C57BL/6J não ameaçadores do mesmo sexo. Em seguida, usamos o teste sCPP para avaliar a preferência social; Camundongos CTRL e RES, mas não SUS, formaram preferência social para o contexto pareado intruso (Fig. 1e,j), sugerindo que a interação juvenil não é gratificante para camundongos SUS. A pontuação sCPP correlacionou-se com a razão SI (Fig. 1f,k), bem como com o tempo de investigação social, contagens de evitação social e latência para a primeira sessão social durante o teste de RI (Dados Estendidos Fig. 1m–r). O ciclo estral feminino não foi associado a quaisquer diferenças na formação de sCPP (Dados Estendidos Fig. 1s). Curiosamente, descobrimos que camundongos fêmeas formaram um sCPP significativo apenas quando os camundongos jovens foram confinados a um copo de malha de arame durante o condicionamento (dados estendidos Fig. 1t), então usamos esse design para todos os estudos em fêmeas. Todos os parâmetros comportamentais foram normalmente distribuídos, exceto para evitação social (Dados Estendidos Fig. 1u). Dado que o sCPP depende de processos intactos de aprendizado e memória, realizamos testes de reconhecimento de novos objetos e novos locais e não encontramos evidências de déficits de aprendizado e memória em camundongos SUS ou RES em comparação com camundongos CTRL (dados estendidos Fig. 2a-c) . Para testar se a ordem em que os testes comportamentais foram realizados afetou aspectos do comportamento social, invertemos a ordem dos testes (sCPP–RI–SI) em camundongos WT após CSDS e encontramos efeitos semelhantes (Dados Estendidos Fig. 2d,e). Em seguida, agrupamos os camundongos primeiro por pontuações sCPP (preferência social) e encontramos uma correlação positiva semelhante com a investigação social no teste RI, juntamente com uma tendência para a razão SI (dados estendidos Fig. 2f,g), o que novamente sugere que esses diferentes comportamentos se correlacionam em grande parte uns com os outros. Juntos, esses dados apóiam a ideia de que a evitação social induzida por CSDS resulta de interrupções no processamento de recompensa social, o que nos levou a considerar que camundongos SUS podem de fato perceber alvos sociais juvenis como ameaçadores ou estressantes.