Subsistemas de dopamina que rastreiam estados internos

Nature volume 608, páginas 374–380 (2022) Cite este artigo

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Comida e água são gratificantes em parte porque satisfazem nossas necessidades internas1,2. Neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral (VTA) são ativados por recompensas gustativas3,4,5, mas não se sabe como os animais aprendem a associar essas pistas orais com os efeitos fisiológicos tardios da ingestão. Aqui mostramos que os neurônios dopaminérgicos individuais no VTA respondem à detecção de nutrientes ou água em estágios específicos de ingestão. Um subconjunto importante de neurônios dopaminérgicos rastreia mudanças na hidratação sistêmica que ocorrem dezenas de minutos depois que ratos sedentos bebem água, enquanto diferentes neurônios dopaminérgicos respondem a nutrientes no trato gastrointestinal. Mostramos que as informações sobre o equilíbrio de fluidos são transmitidas ao VTA por uma via hipotalâmica e, em seguida, reencaminhadas para circuitos a jusante que rastreiam os estágios oral, gastrointestinal e pós-absortivo da ingestão. Para investigar a função desses sinais, usamos um paradigma no qual os efeitos orais e pós-absortivos de um fluido podem ser manipulados independentemente e separados temporalmente. Mostramos que camundongos aprendem rapidamente a preferir um fluido a outro com base apenas em sua capacidade de reidratação e que esse aprendizado pós-ingestivo é impedido se os neurônios dopaminérgicos no VTA forem silenciados seletivamente após o consumo. Essas descobertas revelam que o sistema de dopamina do mesencéfalo contém subsistemas que rastreiam diferentes modalidades e estágios de ingestão, em escalas de tempo de segundos a dezenas de minutos, e que essa informação é usada para conduzir o aprendizado sobre as consequências da ingestão.

Os animais devem decidir o que comer e beber. Isso representa um desafio porque o valor nutricional de uma fonte de alimento pode não ser óbvio em sua aparência externa e as consequências de sua ingestão não são imediatamente aparentes. Em vez disso, os animais devem aprender por meio da experiência ingestiva os valores de alimentos e líquidos específicos - se vale a pena esforçar-se para obtê-los e se devem ser consumidos se encontrados6,7,8. Por exemplo, muitos animais obtêm a maior parte de sua água a partir de alimentos9,10,11,12,13,14,15 e, portanto, provavelmente aprenderão através do feedback pós-ingestão quais fontes de alimentos estão reidratando.

Muitos aspectos do aprendizado sobre recompensas envolvem neurônios dopaminérgicos (DA) na área tegmental ventral VTA16,17,18,19,20,21 (neurônios VTA-DA). Em resposta ao sabor da comida3,4 ou da água4,5, os neurônios VTA-DA liberam uma explosão de dopamina que confere valor aos sinais associados. No entanto, o próprio sabor da comida e da água são pistas que preveem a satisfação subsequente de uma necessidade interna (como a reidratação), e seu valor pode mudar à medida que os animais aprendem sobre os efeitos pós-ingestivos de alimentos e líquidos específicos1,8,22. Isso levanta a questão de como os nutrientes e fluidos internos, que são os reforçadores finais do comportamento, são representados no sistema de dopamina e usados para conduzir o aprendizado.

Para investigar como os neurônios DA respondem a mudanças internas no equilíbrio de fluidos, registramos sua atividade antes e depois do consumo de água. Os camundongos foram equipados para imagens microendoscópicas da dinâmica do cálcio nos neurônios VTA-DA (definidos pela expressão de DAT-cre; Fig. 1a), privados de água durante a noite e, em seguida, receberam acesso irrestrito à água por 5 min. Os camundongos beberam vorazmente (Dados Estendidos Fig. 1j) e - como esperado - muitos neurônios DA foram ativados transitoriamente de uma maneira bloqueada no tempo para lamber4,5 (22%; Dados Estendidos Fig. 1b e Tabelas de Dados Estendidos 1 e 2). No entanto, também detectamos uma segunda onda inesperada de ativação do neurônio DA que surgiu após um atraso de 10,1 ± 0,6 min desde o início da bebida (Fig. 1b-e e Dados Estendidos Fig. 1c-i). Essa ativação atrasada recrutou muitos neurônios DA (39%), envolveu aumentos tanto na fluorescência da linha de base quanto nas rajadas fásicas e não estava relacionada à lambida (a garrafa de água havia sumido). Em vez disso, refletiu o curso do tempo relatado para a absorção de água no sangue23,24,25,26, sugerindo que a própria reidratação sistêmica desencadeia a ativação atrasada de muitos neurônios DA.

0.05; **P < 0.01, ***P < 0.001. Data are mean ± s.e.m. Statistics are presented in Extended Data Table 2./p>6 weeks old) of both sexes, housed in temperature- and humidity-controlled facilities with 12-h light–dark cycle, and ad libitum access to water and standard chow (PicoLab 5053). We obtained DAT-ires-cre (B6.SJL-Slc6a3tm1.1(cre)Bkmn, Jackson cat. no. 006660) and Vgat-ires-cre (Slc32a1tm2(cre)Lowl, Jackson #016962) mice from Jackson Labs. Vgat-ires-flp knock-in mice (B6.Cg-Slc32a1tm2.1(flop)Hze) and Npy-ires-flp knock-in mice (B6.Cg-Npytm1.1(flop)Hze) from the Allen Institute for Brain Science. DAT-ires-cre knock-in mice were crossed with Vgat-ires-flp knock-in mice or with Npy-ires-flp knock-in mice to generate double mutants./p>

0.05, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001. All error bars show mean±s.e.m. Statistics in Extended Data Table 2./p> 0.05, ***P < 0.001, by permutation test. All error bars and shaded lines show mean±s.e.m./p> 0.05, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001. All error bars show mean±s.e.m. Statistics in Extended Data Table 2./p> 0.05, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001. All error bars and shaded lines show mean±s.e.m. Statistics in Extended Data Table 2, 3./p> 0.05, *P < 0.05, **P < 0.01. All error bars and shaded lines show mean±s.e.m. Statistics in Extended Data Table 4./p> 0.05. All error bars and shaded lines show mean±s.e.m. Statistics in Extended Data Table 3./p>