Os déficits de estresse no comportamento de recompensa estão associados e replicados pela amígdala desregulada

Biologia das Comunicações volume 6, Número do artigo: 422 (2023) Cite este artigo

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A redução do interesse/aprendizagem da recompensa e a avaliação da recompensa pelo esforço são sintomas distintos e comuns em distúrbios neuropsiquiátricos para os quais o estresse crônico é um fator etiológico importante. Os neurônios do glutamato na amígdala basal (BA) se projetam para várias regiões, incluindo o núcleo accumbens (NAc). A via neural BA-NAc é ativada por recompensa e aversão, com muitos neurônios sendo monovalentes. Em camundongos machos adultos, o estresse social crônico (CSS) leva à redução da aprendizagem discriminativa de recompensa (DRL) associada à diminuição da atividade de BA-NAc e à redução da avaliação de recompensa ao esforço (REV) associada, em contraste, ao aumento de BA-NAc atividade. A inibição crônica da toxina tetânica BA-NAc replica o efeito CSS-DRL e causa uma leve redução do REV, enquanto a ativação crônica dos DREADDs BA-NAc replica o efeito CSS no REV sem afetar o DRL. Este estudo fornece evidências de que a interrupção do processamento de recompensa pelo estresse envolve a via neural BA-NAc; os efeitos bidirecionais implicam mudanças de atividade opostas nos neurônios de recompensa (aprendizado) e neurônios de aversão (esforço) na via BA-NAc após o estresse crônico.

Em mamíferos, eventos aversivos distintos – estressores – estimulam mudanças nos circuitos neurais que fundamentam as funções adaptativas do comportamento do cérebro, como aprendizado emocional e memória, levando a respostas passivas ou ativas à aversão1,2. Em contraste, a exposição crônica à aversão pode levar a mudanças fundamentalmente diferentes nos circuitos neurais que, por sua vez, levam ao processamento e comportamento emocional desadaptativo3,4. Por exemplo, no hipocampo e no córtex pré-frontal, a aversão crônica leva à atrofia dos dendritos dos neurônios do glutamato, contribuindo para alteração da memória de aprendizagem e resposta comportamental a estímulos emocionais3. Em humanos, o estresse crônico – principalmente o estresse psicossocial crônico – é reconhecido como um importante fator etiológico para distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo transtorno depressivo maior (TDM) e esquizofrenia5,6,7. Os circuitos neurais e suas alterações fisiopatológicas que medeiam entre o processamento de aversão crônica e o surgimento de sintomas específicos permanecem pouco compreendidos. O processamento de recompensas pode ser marcadamente atenuado em tais distúrbios, expresso comportamentalmente como diminuição do interesse e aprendizado, e na valorização recompensa-esforço (apatia), com relação aos eventos da vida diária8. Esse processamento de aversão crônica pode levar a um processamento de recompensa alterado, indicando uma grande interferência entre circuitos neurais de aversão e processamento de recompensa. Dado que a amígdala é uma região cerebral importante tanto no processamento de estímulos de aversão quanto de recompensa, ela pode ser um nó importante nesse sentido9.

O núcleo basal semelhante ao córtex da amígdala (BA) compreende principalmente neurônios glutamatérgicos piramidais, incluindo aqueles com axônios de longo alcance para várias regiões eferentes corticais e subcorticais10. Há evidências crescentes de que a BA contribui para distintos circuitos neurais de aversão e processamento de recompensa9. Uma importante região de projeção dos neurônios do glutamato BA é o núcleo accumbens (NAc), que compreende principalmente neurônios GABAérgicos em sua casca e núcleo e é outro importante nódulo de processamento de recompensa e aversão11. Evidências recentes em camundongos indicam que os neurônios de glutamato BA-NAc são excitados por recompensa ou aversão: muitos desses neurônios BA-NAc estão situados no intermediário rostral-caudal BA12,13, onde as sub-regiões anterior e posterior de BA se sobrepõem14. Usando registro de célula única in vivo12 ou marcadores genéticos putativos15,16, a maioria dos neurônios BA-NAc que responderam ao estímulo emocional foram excitados por recompensa (sacarose, fêmea) ou aversão (quinina, choque nas patas); mais neurônios foram responsivos à recompensa do que à aversão, com uma minoria responsiva a ambos. Comportamentalmente, os camundongos adquiriram respostas operantes para reforço como fotoestimulação de corpos celulares BA-NAc; eles responderam em uma taxa moderada, consistente com a incorporação de pelo menos alguns desses neurônios em uma via neural de recompensa17. Quando um gene (Rspo2, R-espondina 2) específico para neurônios BA responsivos à aversão17 foi usado para fotoestimular os neurônios BA-NAc, os camundongos exibiram condicionamento de aversão ao contexto e nenhuma aquisição de auto-fotoestimulação operante, consistente com a incorporação desses neurônios em uma via neural de aversão15.

13,000 genes was detected per mouse. To determine whether samples comprised primarily BA-NAc neuron somata, expression levels of brain cell type-specific marker genes were compared (Fig. 3f): expression levels of neuron gene Snap25 (synaptosomal associated protein 25 gene) and glutamate-neuron gene Slc17a7 (vesicular glutamate transporter 1 gene) were relatively high, whereas expression levels of marker genes for all other cell types were low. The genes Ppp1r1b (protein phosphatase 1, regulatory inhibitor subunit 1b) and Rspo2 (R-spondin-2), proposed as marker genes for BA reward and aversion neurons, respectively15, were both expressed (Fig. 3f). Principal component analysis (PCA) identified the absence of clear separation of BA-NAc neuron transcriptome expression in CSS and CON mice. Differential gene expression analysis (DGEA) was conducted at thresholds of absolute log2-fold change (FC) > 0.5 and nominal p < 0.001: this identified 2 down-regulated and 64 up-regulated genes in CSS compared with CON mice (Fig. 3g). Functional enrichment analysis (FEA) with mouse-specific KEGG pathways identified that the genes up-regulated in CSS mice were enriched (false discovery rate (FDR) p < 0.05) in the gene sets, Rap1 signalling pathway (Pdgfrb, Pard3, Id1, Adcy5), Axon guidance (Sema3c, Pard3, Plxnb2, Myl9, Robo1) and MAPK signalling pathway (Pdgfrb, Gja1, Adcy5). Individual genes of interest that were up-regulated in BA-NAc neurons from CSS mice included: Gata2, encoding transcription factor GATA-binding factor 2, increased expression of which resulted in impaired dendritic outgrowth and spine formation in adult mice;27 Timp3, encoding tissue inhibitor of metalloproteinase 3 and knockout of which led to learning deficits;28 and Plxnb2, encoding the Plexin-B2 receptor which contributes to aversion-induced neuronal structural plasticity by increasing dendrite ramifications and modulating synaptic density29./p>13,000 genes was detected per mouse. Expression levels of Snap25 and Slc17a7 were relatively high; this was the case in both TeTxLC mice and control mice, although Slc17a7 expression was reduced in the former (Supplementary Fig. 6f). The astrocyte marker gene Aqp4 and microglia marker gene Ctss were expressed more highly in TeTxLC than control mice. These findings confirm that most tissue sampled was BA-NAc glutamate neurons somata, and that co-collection of astrocyte and microglia tissue was increased in TeTxLC mice. Supplementary Fig. 6i presents a confocal image of a coronal brain section including BA from a mouse injected in NAc with the retrograde tracer cholera toxin B-fluorophore 555 in which immunostaining for the microglia marker IBA1 was conducted; even in the absence of TeTxLC, the close proximity of microglial processes to glutamate neuron somata is apparent. PCA identified a clear separation between TeTxLC and control mice. DGEA (absolute log2 FC > 0.5, nominal p < 0.001) identified 23 down-regulated and 249 up-regulated genes in TeTxLC mice (supplementary Fig. 6g, h). FEA with mouse-specific KEGG pathways identified that the genes up-regulated in TeTxLC mice were enriched (FDR p < 0.05) in the gene sets Lysosome, Cellular senescence, Apoptosis (supplementary Fig. 7), Chemokine signalling pathway and Phagosome, among others. Taken together, the findings are consistent with the following sequence of events in BA-NAc neurons: TeTxLC-induced VAMP2 cleavage, glutamate accumulation, neuronal senescence and apoptotic processes, and paracrine activation of glial cells./p>