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Molecular Psychiatry volume 27, páginas 4905–4917 (2022) Cite este artigo

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O congelamento é um comportamento defensivo conservado que constitui um importante mecanismo de enfrentamento do estresse. Décadas de pesquisa demonstraram o papel da amígdala, da substância cinzenta periaquedutal e do hipotálamo como atuadores centrais do controle das respostas de medo, incluindo o congelamento. No entanto, o papel que outros sites modulatórios fornecem a este andaime com fio não é conhecido. Aqui, mostramos que o congelamento provocado pela exposição a choques elétricos nos pés ativa os neurônios GABAérgicos do tegmento laterodorsal (LDTg) que se projetam para o VTA, sem alterar a excitabilidade dos neurônios colinérgicos e glutamatérgicos LDTg. O silenciamento quimiogenético seletivo dessa projeção inibitória, mas não de outros subtipos neuronais LDTg, amortece as respostas de congelamento, mas não impede a formação de memórias de medo condicionadas. Por outro lado, a ativação optogenética dos terminais LDTg GABA dentro do VTA leva a respostas de congelamento e provoca bradicardia, uma característica comum do congelamento. Notavelmente, essa informação aversiva é subsequentemente transmitida do VTA para a amígdala por meio de uma via GABAérgica discreta. Portanto, revelamos um mecanismo de circuito que liga as regiões LDTg-VTA-amígdala, que possui relevância translacional potencial para estados patológicos de congelamento, como transtornos de estresse pós-traumático, ataques de pânico e fobias sociais.

O estresse é um motor chave de adaptação. A resposta ao estresse é principalmente benéfica, pois promove a sobrevivência. Sempre que um organismo vivo é apresentado a um estímulo estressante ambiental, como uma ameaça, ele ativa circuitos cerebrais dedicados para selecionar a resposta mais adaptativa entre um repertório diversificado de comportamentos defensivos [1]. Essas respostas inatas e aprendidas foram moldadas pela seleção natural e conservadas em invertebrados e vertebrados. Os comportamentos defensivos variam de acordo com a natureza do estímulo, bem como fatores internos, como inibição comportamental e traços de ansiedade [2, 3]. Em termos de saídas comportamentais, os comportamentos defensivos variam de estratégias passivas, como o congelamento, a respostas ativas de luta ou fuga, e a alternância entre esses modos passivos/ativos é essencial para a flexibilidade comportamental [1, 4, 5].

O congelamento é uma resposta de medo universal caracterizada por uma total falta de movimento, além da respiração, devido a uma postura corporal tensa quando uma ameaça é encontrada. O congelamento é fundamental nos processos de enfrentamento do estresse, pois corresponde a um estado de hipervigilância, permitindo a tomada de decisões e, consequentemente, a construção da estratégia comportamental mais pertinente. Embora o congelamento tenha relevância para a etiologia de distúrbios relacionados a ameaças, como transtornos de estresse pós-traumático (TEPT), ataques de pânico e fobias sociais [6,7,8,9], os circuitos neuronais subjacentes e os substratos celulares estão longe de serem compreendidos . Um grande corpo de evidências indica que estruturas cerebrais como a substância cinzenta periaquedutal (PAG), o hipotálamo ou o complexo amigdaloide desempenham um papel importante na detecção, integração e resposta a ameaças condicionadas e não condicionadas em roedores e humanos [2, 10 , 11]. De fato, décadas de trabalho usando diferentes abordagens, desde lesões, intervenções farmacológicas e estimulações elétricas até ferramentas opto e farmacogenéticas mais recentes, posicionaram a amígdala como uma unidade central nessa rede hierárquica do sistema defensivo do medo [11]. A amígdala lateral computa informações de entradas sensoriais e associativas de córtices e núcleos talâmicos que são transmitidas ao núcleo de saída central da amígdala [2, 11]. Este último influencia a atividade do PAG e as vias hipotalâmicas para, posteriormente, influenciar a atividade da medula e da ponte, resultando em alterações na função das vísceras, contração muscular e sensibilidade à dor [12]. No entanto, à luz do impacto do estresse no cérebro, é provável que o enfrentamento do estresse recrute as principais redes cerebrais modulatórias, que podem moldar as respostas de congelamento. Descobrir esses caminhos é um passo importante para entender completamente a etiologia das respostas de medo, como o congelamento, e para construir um mapa funcional abrangente dessas regiões subjacentes subcorticais e corticais interconectadas. Em humanos, essa rede defensiva distribuída pode sofrer ativação indevida e desregulações persistentes sustentadas por alterações epigenéticas e sinápticas, que se manifestam clinicamente como estados de angústia intensa, reações peritraumáticas e TEPT [13].